por Roger A. Nicoll y Bradley N. Alger. Scientific American, diciembre de 2004, páginas 69-75.
La marihuana es una droga con antecedentes mixtos. Dígaselo a una persona y evocará imágenes de fanáticos perdidos en un estupor espaciado. Para otro, puede representar relajación, una desaceleración de la locura moderna. Para otro, la marihuana significa esperanza para los pacientes con cáncer que sufren las debilitantes náuseas de la quimioterapia, o es la promesa de alivio del dolor crónico. La droga es todas estas cosas y más, ya que su historia es larga, abarca milenios y continentes. También es algo con lo que todo el mundo está familiarizado, lo sepan o no. Todos cultivan una forma de la droga, independientemente de sus inclinaciones políticas o inclinaciones recreativas. Esto se debe a que el cerebro produce su propia marihuana, compuestos naturales llamados endocannabinoides (después del nombre formal de la planta, Cannabis sativa).
El estudio de los endocannabinoides en los últimos años ha dado lugar a descubrimientos emocionantes. Al examinar estas sustancias, los investigadores han expuesto un sistema de señalización completamente nuevo en el cerebro: una forma en que las células nerviosas se comunican que nadie anticipó ni siquiera hace 15 años.
Comprender completamente este sistema de señalización podría tener implicaciones de gran alcance. Los detalles parecen ser la clave para diseñar tratamientos para la ansiedad, el dolor, las náuseas, la obesidad, las lesiones cerebrales y muchos otros problemas médicos. En última instancia, dichos tratamientos podrían adaptarse con precisión para que no inicien los efectos secundarios no deseados producidos por la marihuana en sí.
Un pasado accidentado
La marihuana y sus diversos alter egos, como el bhang y el hachís, se encuentran entre las drogas psicoactivas más utilizadas en el mundo. La forma en que se ha utilizado la planta varía según el cultivo. Los antiguos chinos conocían los efectos de la marihuana para aliviar el dolor y alterar la mente, pero no se empleaba ampliamente por sus propiedades psicoactivas; en cambio, se cultivó como cáñamo para la fabricación de cuerdas y tejidos. Asimismo, los antiguos griegos y romanos usaban cáñamo para hacer cuerdas y velas. En algunos otros lugares, sin embargo, las propiedades «intoxicantes» de la marihuana se volvieron importantes. En la India, por ejemplo, la planta se incorporó a los rituales religiosos. Durante la Edad Media, su uso era común en tierras árabes; en el Iraq del siglo XV se utilizó para tratar la epilepsia; en Egipto se consumía principalmente como embriagante. Después de la ocupación de Egipto por Napoleón, los europeos comenzaron a usar la droga como intoxicante. Durante el comercio de esclavos, fue transportado desde África a México, el Caribe y América del Sur.
La marihuana ganó seguidores en los EE. UU. Solo hace relativamente poco tiempo. Durante la segunda mitad del siglo XIX y principios del XX, el cannabis estaba disponible gratuitamente sin prescripción para una amplia gama de dolencias, incluidas migrañas y úlceras. Los inmigrantes de México lo introdujeron como una droga recreativa en Nueva Orleans y otras grandes ciudades, donde se hizo popular entre los músicos de jazz. En la década de 1930, había caído en descrédito y una intensa campaña de cabildeo demonizó la «locura por el porro» (reefer madness). En 1937, el Congreso de los EE. UU, en contra del consejo de la Asociación Médica Estadounidense, aprobó la Ley del Impuesto sobre la Marihuana, que prohíbe efectivamente el uso de la droga al hacerla costosa y difícil de obtener. Desde entonces, la marihuana se ha mantenido como una de las drogas más controvertidas en la sociedad estadounidense. A pesar de los esfuerzos por cambiar su estado, sigue estando clasificado federalmente como una droga de la Lista 1, junto con la heroína y el LSD, considerados peligrosos y sin utilidad.
Millones de personas fuman o ingieren marihuana por sus efectos» intoxicantes», que son subjetivos y, a menudo, se describen como similares a un «subidón» alcohólico. Se estima que aproximadamente el 30 por ciento de la población estadounidense mayor de 12 años ha probado la marihuana, pero solo alrededor del 5 por ciento son consumidores actuales. Grandes dosis causan alucinaciones en algunas personas, pero simplemente provocan el
sueño en otras. La hierba daña la memoria y la cognición a corto plazo y afecta negativamente la coordinación motora, aunque estos contratiempos parecen ser reversibles una vez que la droga ha sido eliminada del cuerpo. Fumar marihuana también presenta riesgos para la salud que se asemejan a los de fumar tabaco.
Por otro lado, la droga tiene claros beneficios medicinales. La marihuana alivia el dolor y la ansiedad. Puede prevenir la muerte de neuronas lesionadas. Suprime los vómitos y mejora el apetito, características útiles para los pacientes que sufren la pérdida de peso grave que puede resultar de la quimioterapia.
Encontrar al agente responsable
Descubrir cómo la droga ejerce estos innumerables efectos ha llevado mucho tiempo. En 1964, después de casi un siglo de trabajo de muchas personas, Raphael Mechoulam de la Universidad Hebrea de Jerusalén identificó el delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) como el compuesto que explica prácticamente toda la actividad farmacológica de la marihuana. El siguiente paso fue identificar el receptor o receptores a los que se unía el THC.
Los receptores son pequeñas proteínas incrustadas en las membranas de todas las células, incluidas las neuronas, y cuando moléculas específicas se unen a ellas, encajando como una pieza de rompecabezas en otra, se producen cambios en la célula. Algunos receptores tienen poros o canales llenos de agua que permiten que los iones químicos entren o salgan de la célula. Este tipo de receptores funcionan cambiando el voltaje relativo dentro y fuera de la célula. Otros receptores no son canales, sino que están acoplados a proteínas especializadas llamadas proteínas G. Estos receptores acoplados a proteína G representan una gran familia que pone en movimiento una variedad de cascadas de señalización bioquímica dentro de las células, que a menudo resultan en cambios en los canales iónicos.
En 1988, Allyn C. Howlett y sus colegas de la Universidad de St. Louis colocaron una etiqueta radiactiva en un derivado químico del THC y observaron a dónde iba el compuesto en el cerebro de las ratas. Descubrieron que se unía a lo que se denominó receptor de cannabinoides, también conocido como CB1. Con base en este hallazgo y en el trabajo de Miles Herkenham de los Institutos Nacionales de Salud, Lisa Matsuda, también del NIH, clonó el receptor CB1. La importancia de CB1 en la acción del THC se demostró cuando dos investigadores que trabajan de forma independiente, Catherine Ledent de la Universidad Libre de Bruselas y Andreas Zimmer del Laboratorio de Neurobiología Molecular de la Universidad de Bonn, criaron ratones que carecían de este receptor. Ambos investigadores encontraron que el THC prácticamente no tenía ningún efecto cuando se administraba a un ratón de este tipo: el compuesto no tenía ningún lugar al que unirse y, por lo tanto, no podía desencadenar ninguna actividad. (Más tarde se descubrió otro receptor de cannabinoides, CB2; opera solo fuera del cerebro y la médula espinal y está involucrado con el sistema inmunológico).
A medida que los investigadores continuaron estudiando CB1, descubrieron que era uno de los receptores acoplados a proteína G más abundantes en el cerebro. Tiene sus densidades más altas en la corteza cerebral, hipocampo, hipotálamo, cerebelo, ganglios basales, tronco encefálico, médula espinal y amígdala. Esta distribución explica los diversos efectos de la marihuana. Su poder psicoactivo proviene de su acción en la corteza cerebral. El deterioro de la memoria tiene sus raíces en el hipocampo, una estructura esencial para la formación de la memoria. La droga causa disfunción motora al actuar sobre los centros de control del movimiento del cerebro. En el tronco encefálico y la médula espinal, provoca la reducción del dolor; el tronco encefálico también controla el reflejo del vómito. El hipotálamo está involucrado en el apetito, la amígdala en las respuestas emocionales. La marihuana claramente hace mucho porque actúa en todas partes.
Con el tiempo, también surgieron detalles sobre la ubicación neuronal de CB1. Los sobrios estudios de Tamás F. Freund del Instituto de Medicina Experimental de la Academia de Ciencias de Hungría en Budapest y Kenneth P. Mackie de la Universidad de Washington revelaron que el receptor de cannabinoides se producía solo en ciertas neuronas y en posiciones muy específicas de esas neuronas. Estaba densamente lleno de neuronas que liberaban GABA (ácido gamma-aminobutírico), que es el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro (le dice a las neuronas receptoras que dejen de disparar). CB1 también se sentó cerca de la sinapsis, el punto de contacto entre dos neuronas. Esta ubicación sugirió que el receptor de cannabinoides estaba involucrado de alguna manera con la transmisión de señales a través de las sinapsis que usan GABA. Pero, ¿Porqué el sistema de señalización del cerebro incluiría un receptor para algo producido por una planta?
La lección del opio
La misma pregunta había surgido en la década de 1970 sobre la morfina, un compuesto aislado de la amapola y que se encontró que se une a los llamados receptores opiáceos en el cerebro. Los científicos finalmente descubrieron que las personas producen sus propios opioides: las encefalinas y las endorfinas. La morfina simplemente secuestra los receptores de los opioides del cerebro. Parecía probable que estuviera sucediendo algo similar con el THC y el receptor de cannabinoides.
En 1992, 28 años después de identificar el THC, Mechoulam descubrió un pequeño ácido graso producido en el cerebro que se une al CB1 y que imita todas las actividades de la marihuana. Lo llamó anandamida, después de la palabra sánscrita ananda, «bienaventuranza». Posteriormente, Daniele Piomelli y Nephi Stella de la Universidad de California en Irvine descubrieron que otro lípido, el 2-araquidonoil glicerol (2-AG), es incluso más abundante en ciertas regiones del cerebro que la anandamida. Juntos, los dos compuestos se consideran los principales cannabinoides endógenos o endocannabinoides. (Recientemente, los investigadores han identificado lo que parecen otros cannabinoides endógenos, pero sus funciones son inciertas). Los dos receptores de cannabinoides evolucionaron claramente junto con los endocannabinoides como parte de sistemas naturales de comunicación celular. La marihuana se parece lo suficiente a los endocannabinoides como para activar los receptores de cannabinoides. Los neurotransmisores convencionales son solubles en agua y se almacenan en altas concentraciones en pequeños paquetes o vesículas, mientras esperan ser liberados por una neurona. Cuando una neurona se dispara y envía una señal eléctrica por su axón hasta sus puntas (terminales presinápticas), los neurotransmisores liberados de las vesículas cruzan un pequeño espacio intercelular (la hendidura sináptica) hacia los receptores en la superficie de una neurona receptora o postsináptica. Por el contrario, los endocannabinoides son grasas y no se almacenan, sino que se sintetizan rápidamente a partir de componentes de la membrana celular. Luego se liberan de lugares en todas las células cuando los niveles de calcio aumentan dentro de la neurona o cuando se activan ciertos receptores acoplados a proteína G.
Como neurotransmisores no convencionales, los cannabinoides presentaban un misterio, y durante varios años nadie pudo averiguar qué papel desempeñaban en el cerebro. Luego, a principios de la década de 1990, la respuesta surgió de una manera un tanto indirecta. Los científicos (incluido uno de nosotros, Alger, y su colega de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland, Thomas A. Pitler) encontraron algo inusual al estudiar las neuronas piramidales, las principales células del hipocampo. Después de que las concentraciones de calcio dentro de las células aumentaron durante un corto tiempo, las señales inhibitorias entrantes en forma de GABA que llegaban de otras neuronas disminuyeron.
Al mismo tiempo, Alain Marty, ahora en el Laboratorio de Fisiología del Cerebro de la Universidad René Descartes de París, y sus colegas vieron la misma acción en las células nerviosas del cerebelo. Estas fueron observaciones inesperadas, porque sugirieron que las células receptoras estaban afectando de alguna manera a las células transmisoras y, hasta donde se sabía, las señales en los cerebros maduros fluían a través de las sinapsis de una sola manera: desde la célula presináptica a la postsináptica.
Un nuevo sistema de señalización
Parecía posible que se hubiera descubierto un nuevo tipo de comunicación neuronal, por lo que los investigadores se propusieron comprender este fenómeno. Llamaron a la nueva actividad DSI, para la supresión de la inhibición inducida por la despolarización. Para que ocurriera DSI, algún mensajero desconocido debe haber viajado desde la célula postsináptica a la presináptica liberadora de GABA y de alguna manera interrumpió la liberación del neurotransmisor.
Se sabía que tal señalización hacia atrás o «retrógrada» se producía sólo durante el desarrollo del sistema nervioso. Si también estuviera involucrado en interacciones entre neuronas adultas, sería un hallazgo intrigante, una señal de que quizás otros procesos en el cerebro también involucren la transmisión retrógrada. La señalización retrógrada podría facilitar tipos de procesamiento de información neuronal que eran difíciles o imposibles de lograr con la transmisión sináptica convencional. Por tanto, era importante conocer las propiedades de la señal retrógrada. Sin embargo, su identidad seguía siendo esquiva. A lo largo de los años, se propusieron innumerables moléculas. Ninguno de ellos funcionó como se predijo.
Luego, en 2001, uno de nosotros (Nicoll) y su colega de la Universidad de California en San Francisco, Rachel I. Wilson, y al mismo tiempo, pero de forma independiente, un grupo dirigido por Masanobu Kano de la Universidad de Kanazawa en Japón, informó que un endocannabinoide, probablemente 2-AG, se ajusta perfectamente a los criterios para el mensajero desconocido. Ambos grupos encontraron que un fármaco que bloquea los receptores de cannabinoides en las células presinápticas previene la DSI y, a la inversa, que los fármacos que activan el CB1 imitan a la DSI. Pronto demostraron, al igual que otros, que los ratones que carecen de receptores cannabinoides son incapaces de generar DSI. El hecho de que los receptores estén ubicados en las terminales presinápticas de las neuronas GABA ahora tiene mucho sentido. Los receptores estaban preparados para detectar y responder a los endocannabinoides liberados de las membranas de las células postsinápticas cercanas.
Con el tiempo, DSI demostró ser un aspecto importante de la actividad cerebral. La inhibición de amortiguación temporal mejora una forma de aprendizaje llamada potenciación a largo plazo: el proceso por el cual se almacena la información mediante el fortalecimiento de las sinapsis. Tal almacenamiento y transferencia de información a menudo involucra pequeños grupos de neuronas en lugar de grandes poblaciones neuronales, y los endocannabinoides son muy adecuados para actuar sobre estos pequeños ensamblajes. Como moléculas liposolubles, no se difunden a grandes distancias en el ambiente acuoso extracelular del cerebro. Los mecanismos ávidos de asimilación y degradación ayudan a garantizar que actúen en un espacio confinado durante un períodolimitado. Por lo tanto, DSI, que es un efecto local de corta duración, permite que las neuronas individuales se desconecten brevemente de sus vecinas y codifiquen información.
Una serie de otros hallazgos llenaron vacíos adicionales en la comprensión de la función celular de los endocannabinoides. Los investigadores demostraron que cuando estos neurotransmisores se bloquean en CB1, en algunos casos pueden bloquear las células presinápticas para que no liberen neurotransmisores excitadores. Como Wade G. Regehr de la Universidad de Harvard y Anatol C. Kreitzer, ahora en la Universidad de Stanford, encontraron en el cerebelo, los endocannabinoides ubicados en las terminales nerviosas excitadoras ayudan en la regulación de la gran cantidad de sinapsis involucradas en el control motor coordinado y la integración sensorial. Esta participación explica, en parte, la leve disfunción motora y las percepciones sensoriales alteradas que a menudo se asocian con fumar marihuana.
Los descubrimientos recientes también han comenzado a vincular con precisión los efectos neuronales de los endocannabinoides con sus efectos conductuales y fisiológicos. Los científicos que investigan la base de la ansiedad comúnmente comienzan por entrenar a los roedores para que asocien una señal particular con algo que los asusta. A menudo administran un golpe leve y breve en los pies al mismo tiempo que generan un sonido. Después de un tiempo, el animal se congelará anticipando el impacto si escucha el sonido. Sin embargo, si el sonido se reproduce repetidamente sin el impacto, el animal deja de tener miedo cuando escucha el sonido, es decir, desaprende el condicionamiento del miedo, un proceso llamado extinción. En 2003, Giovanni Marsicano del Instituto Max Planck de Psiquiatría en Munich y sus compañeros de trabajo demostraron que los ratones que carecen de CB1 normal aprenden fácilmente a temer el sonido relacionado con el impacto.
Los resultados indican que los endocannabinoides son importantes para extinguir los malos sentimientos y el dolor provocados por los recordatorios de experiencias pasadas. Los descubrimientos plantean la posibilidad de que un número anormalmente bajo de receptores de cannabinoides o la liberación defectuosa de los cannabinoides endógenos están implicados en el síndrome de estrés postraumático, las fobias y ciertas formas de dolor crónico. Esta sugerencia encaja con el hecho de que algunas personas fuman marihuana para disminuir su ansiedad. También es concebible, aunque está lejos de ser probado, que las imitaciones químicas de estas sustancias naturales nos permitan dejar atrás el pasado cuando las señales que hemos aprendido a asociar con ciertos peligros ya no tienen significado en el mundo real.
Diseñando nuevas terapias
El repertorio de la propia marihuana del cerebro no se ha revelado por completo, pero los
conocimientos sobre los endocannabinoides han comenzado a ayudar a los investigadores a diseñar terapias para aprovechar las propiedades medicinales de la planta. Varios análogos de THC sintéticos ya están disponibles comercialmente, como nabilona y dronabinol. Combaten las náuseas provocadas por la quimioterapia; El dronabinol también estimula el apetito en pacientes con SIDA.
Otros cannabinoides alivian el dolor en innumerables enfermedades y trastornos. Además, un antagonista CB1, un compuesto que bloquea el receptor y lo vuelve impotente, ha funcionado en algunos ensayos clínicos para tratar la obesidad. Pero aunque prometedores, todos estos medicamentos tienen múltiples efectos porque no son específicos de la región a la que se debe dirigir. En cambio, van a todas partes, causando reacciones adversas como mareos, somnolencia, una forma de solucionar estos problemas es mejorar el papel de los propios endocannabinoides del cuerpo. Si esta estrategia tiene éxito, los endocannabinoides podrían activarse solo en las circunstancias y en los lugares en los que se necesitan, evitando así los riesgos asociados con la activación generalizada e indiscriminada de los receptores de cannabinoides. Para hacer esto, Piomelli y sus colegas están desarrollando medicamentos que evitan que la anandamida endocannabinoide se degrade después de que se libera de las células. Debido a que ya no se descompone rápidamente, sus efectos para aliviar la ansiedad duran más.
La anandamida parece ser el endocannabinoide más abundante en algunas regiones del cerebro, mientrasque el 2-AG domina en otras. Una mejor comprensión de las vías químicas que producen cadaendocannabinoide podría conducir a medicamentos que afectarían solo a uno u otro. Además, sabemos que los endocannabinoides no se producen cuando las neuronas se activan solo una vez, sino solo cuando se activan cinco o incluso diez veces seguidas. Se podrían desarrollar fármacos que alterarían la velocidad de disparo y, por tanto, la liberación de endocannabinoides. Un precedente de esta idea es la clase de agentes anticonvulsivos que suprimen la hiperactividad neuronal subyacente a las crisis epilépticas pero que no afectan la actividad normal.
Finalmente, los enfoques indirectos podrían apuntar a procesos que regulan los endocannabinoides. La dopamina es bien conocida como el neurotransmisor perdido en la enfermedad de Parkinson, pero también es un actor clave en los sistemas de recompensa del cerebro. Muchas drogas placenteras o adictivas, incluidas la nicotina y la morfina, producen sus efectos en parte al hacer que se libere dopamina en varios centros cerebrales. Resulta que la dopamina puede provocar la liberación de endocannabinoides, y varios equipos de investigación han descubierto que otros dos neurotransmisores, el glutamato y la acetilcolina, también inician la síntesis y liberación de endocannabinoides. De hecho, los endocannabinoides pueden ser una fuente de efectos que antes se atribuían únicamente a estos neurotransmisores. En lugar de apuntar al sistema endocannabinoide directamente, se podrían diseñar fármacos para afectar a los neurotransmisores convencionales. Las diferencias regionales en los sistemas de neurotransmisores podrían aprovecharse para garantizar que los endocannabinoides se liberen solo donde se necesiten y en cantidades adecuadas.
De manera notable, los efectos de la marihuana han llevado a la historia aún en desarrollo de los endocannabinoides. El receptor CB1 parece estar presente en todas las especies de vertebrados, lo que sugiere que los sistemas que emplean la propia marihuana del cerebro existen desde hace unos 500 millones de años. Durante ese tiempo, los endocannabinoides se han adaptado para cumplir numerosas funciones, a menudo sutiles. Hemos aprendido que no afectan el desarrollo del miedo, sino el olvido del miedo; no alteran la capacidad de comer, sino la conveniencia de la comida, etc. Su presencia en partes del cerebro asociadas con conductas motoras complejas, cognición, aprendizaje y memoria implica que queda mucho por descubrir sobre los usos que la evolución ha dado a estos interesantes mensajeros.
(traducción por J. Rey)
Link al original: The Brain’s Own Marijuana